打破原有认知 找出癌细胞中的“沉默杀手”

一些静止的干细胞不仅会逃脱阻止细胞增殖和诱导凋亡的肿瘤治疗方法，还会通过休眠产生耐药性，并能突变和重塑肿瘤上皮细胞进入增殖状态，导致肿瘤快速生长和复发。这样的干细胞被称为“沉默的杀手”。

2月18日，记者从南开大学获悉，南开大学、南方医科大学、天津医科大学、耶鲁大学的研究人员在最新一期国际权威学术期刊《先进科学》 (AdvancedScience)上发表了一项研究成果。他们使用相同的单细胞转录组测序和端粒长度分析技术来发现结直肠癌干细胞的不同状态和分子特征。

他们发现，一些静止的干细胞不仅会逃脱阻止细胞增殖和诱导凋亡的肿瘤治疗方法，还会通过休眠产生耐药性，并能突变和重塑肿瘤上皮细胞进入增殖状态，导致肿瘤快速生长和复发。这样的干细胞被称为“沉默的杀手”。这一发现改变了过去对肿瘤干细胞的传统认知，为肿瘤治疗，尤其是抑制肿瘤复发提供了新的思路。

肿瘤转移和复发的起始者

结直肠癌是第三常见的恶性肿瘤疾病，死亡率居世界第三位，呈年轻化趋势。研究表明，肿瘤转移和复发是大多数结直肠癌患者晚期死亡的主要原因。进一步的研究表明，癌症干细胞是导致结直肠癌患者治疗后复发的潜在罪魁祸首。

然而，癌症干细胞的真实特征、在肿瘤中的比例、如何致病、为什么会产生耐药性、耐药机制是什么等一系列关键问题仍不清楚。摆脱以往将肿瘤作为一个混合整体来研究的思维局限，更清晰、深入、准确地认识原位肿瘤干细胞是解决问题的关键。

因此，研究人员利用集成单细胞技术对患者的原发性结直肠癌细胞进行了深入分析。结果表明，干燥度强的肿瘤干细胞比例极低。令人惊讶的是，这些癌症干细胞通常处于静止状态，端粒酶活性较低。因为不增殖，所以可以维持相对较短的端粒长度。结果表明，这些“沉默”的肿瘤干细胞可以被改造成增殖活性高、端粒长、端粒酶等端粒维持相关基因被激活的肿瘤上皮细胞。

新发现将优化肿瘤治疗策略

端粒是真核生物染色体末端存在的一种帽状结构，维持基因组的稳定性。大多数裂变细胞的端粒长度会因为端粒酶的缺失而随着细胞分裂而缩短，最终走向衰老。但已知90%以上的肿瘤细胞可以依靠端粒酶来维持端粒，使其永生化。因此，抑制端粒酶活性已成为治疗肿瘤的一种可能途径。

“目前，普遍认为肿瘤干细胞具有较长的端粒和较高的端粒酶活性。但是我们的研究工作发现，其实肿瘤干细胞是有不同状态的。”该论文的通讯作者之一刘玲教授说：南开大学生命科学学院；南开大学人民医院转化医学研究所；药物化学生物学国家重点实验室。

“我们还发现，肿瘤上皮细胞和静息肿瘤干细胞具有共同的表面分子标记，因此，以前被认为是肿瘤起始细胞或肿瘤干细胞的那一组可能是肿瘤上皮细胞。”刘玲说，对整个肿瘤组织和邻近组织进行高通量单细胞分析的结果也证实了上述发现。

这些结果表明肿瘤的复发和转移与静止期肿瘤干细胞密切相关。传统的肿瘤治疗虽然可以很好地杀死增殖的肿瘤细胞，但静止的肿瘤干细胞可能会产生耐药性。同样，端粒酶抑制剂只能作用于增殖的端粒酶阳性肿瘤细胞，而不能靶向端粒短、端粒酶活性低的肿瘤干细胞。

这些发现将为优化肿瘤治疗策略、联合靶向肿瘤干细胞和缓解肿瘤耐药性提供有益的参考。