"新的冠状病毒是如何从轻微感冒发展到死亡的？"
编译:Step Shake
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这篇文章是2020年2月5日《Scientific American》发布的一篇报道。
2019年新冠状病毒(2019-nCoV)的持续爆发被世界卫生组织宣布为国际公共卫生紧急事件，并以其病毒家族命名。
“冠状病毒”最初是未知的，但是大多数人都遇到过这种相对温和的病毒，四种病毒株导致了大约五分之一的普通感冒病例。其他类型的冠状病毒在一些动物群体中引起一些流行病。但是直到20年前，所有已知的人类冠状病毒变异引起的疾病都微不足道，冠状病毒的研究甚至停滞不前。
所有这些在2003年都发生了变化，当时中国爆发的非典病原体被鉴定为冠状病毒。宾夕法尼亚大学的微生物学家苏珊·韦斯说:“这个领域的每个人都很震惊。”“人们真的很担心这种病毒。”
据报道，当冠状病毒从动物(最有可能是灵猫)传染给人类并产生一种人畜共患疾病时，爆发就开始了。这些病毒的跨物种传播在2012年得到进一步证实，当时另一种病毒从骆驼传播到人类，导致中东呼吸综合征(MERS)。迄今为止，已有858人死于该疾病，主要是在沙特阿拉伯，死亡人数约占感染者的34%。
非典、中东呼吸综合征和新的冠状病毒几乎肯定起源于蝙蝠。2019年的最新分析发现，在中国某些蝙蝠物种中发现的冠状病毒与该病毒有96%的核糖核酸相同。
爱荷华大学微生物学家斯坦利·帕尔曼说:“这些病毒已经在蝙蝠体内存在很长时间了”，但并没有让动物生病。然而，在中国武汉的动物市场上没有出售蝙蝠，因此中间宿主物种的存在导致了疾病的爆发。这种情况似乎是这些疫情的一个共同特征。这种宿主可以通过促进更多或不同的突变来增加病毒的遗传多样性。
但是什么是冠状病毒？什么决定了它是否、何时以及如何跨境传播给人类，以及它的传染性如何？什么导致了从流鼻涕到致命疾病的演变？由于这些病毒首次成为严重的全球健康威胁，研究人员多年来一直在研究它们的分子生物学，试图回答这些问题。
Coronavirus Resolution
Coronavirus是一种有包膜的单链核糖核酸病毒，这意味着它们的基因组由一条核糖核酸链(而不是脱氧核糖核酸)组成，每个病毒颗粒都包裹在一个蛋白质“包膜”中。所有病毒都有基本相同的功能:细胞和选择它们的一些成分来复制自己，然后感染其他细胞。然而，核糖核酸复制通常缺乏细胞在复制脱氧核糖核酸时使用的纠错机制，因此核糖核酸病毒会在复制过程中出错。冠状病毒是所有核糖核酸病毒中最长的基因组——由30，000个字母或碱基组成——病原体复制的材料越多，出错的几率就越大，从而导致这些病毒的快速突变。这些突变中的一些可能会赋予新的特征，例如感染新细胞类型甚至新物种的能力。
冠状病毒颗粒由四种结构蛋白组成:核衣壳、包膜、膜和棘突。核衣壳形成遗传核心，被包裹在由包膜和膜蛋白形成的球体中。穗蛋白形成棒状突起，从整个球中突出，类似于树冠或日冕，因此得名。这些过程与宿主细胞上的受体相结合，决定了病毒可以感染的细胞类型，从而决定了物种的范围。
引起感冒的冠状病毒和引起严重疾病的冠状病毒的主要区别在于前者主要感染上呼吸道(鼻子和喉咙)，而后者在下呼吸道(肺)繁殖旺盛，并可能导致肺炎。
传染性非典型肺炎病毒与一种叫做血管紧张素转换酶2的受体结合，而MERS与一种叫做DPP4的受体结合——两者都存在于肺细胞中。这些受体在组织和器官中分布的差异可以解释这两种疾病之间的差异。例如，中东呼吸综合症比非典更致命，并且有更明显的胃肠道症状。然而，MERS的传染性不强，这也可能是受体相关的特征。爱丁堡大学的病毒学家克里斯汀·伯卡德说:“DPP4在通向肺部的下支气管[气道中高度表达”，因此大量的病毒必须进入，因为人的气道非常善于过滤掉病原体“MERS需要长期、强烈的接触(才能到达肺部)，这就是为什么我们看到与骆驼密切合作的人生病。”
相反，由于病原体更容易进入和离开上呼吸道，在那里复制的病毒更具传染性。此外，“由于上呼吸道温度较低，不同温度下的复制能力差异很大，”泰特-伯卡德说。她补充道:“如果病毒在这个温度下更稳定，它就不会进入下呼吸道。”
在生物化学和免疫学中，下呼吸道也是一个更为恶劣的环境。对2019-nCoV的分析可以确切地证实这种新病毒(如非典)是通过ACE2进入细胞的。观察结果符合以下事实:到目前为止，其致死率不是MERS(目前新冠状病毒的估计死亡率约为2%，但这一数字可能随着爆发趋势和检测到更多病例而变化。).
然而，由于使用相同受体的病毒会导致非常不同的疾病，情况很快变得复杂。一种被称为NL63的人类冠状病毒与非典型肺炎结合在同一受体上，只引起上呼吸道感染，而非典型肺炎主要感染下呼吸道。“为什么，我们不知道，”帕尔曼说。
另一个令人好奇的地方是心脏中普遍存在血管紧张素转换酶2受体，但非典不会感染心脏细胞。南非西开普大学的分子生物学家伯川菲尔丁说:“这清楚地表明，其他受体或共受体也参与其中。”病毒与受体的结合只是细胞进入过程的第一步。当病毒与宿主细胞结合时，它们开始一起变异，其他病毒蛋白可能与其他受体结合。菲尔丁说:“为了提高进入效率，它不仅是主要的接受者。”“可能还有其他参与者。”
冠状病毒冠状病毒的另一个重要特征是它们的“辅助”蛋白质，这些蛋白质似乎参与了逃避宿主的先天免疫反应——人体的第一道防线。当细胞检测到入侵者并释放出一种叫做干扰素的蛋白质时，它会引发一种反应，而干扰素会干扰病原体的复制。干扰素引发抗病毒活性的连锁反应，从关闭宿主蛋白质合成到诱导细胞死亡。不幸的是，大多数这些过程对宿主也是有害的。
冠状病毒冠状病毒的另一个重要特征是它们的“辅助”蛋白质，这些蛋白质似乎参与了逃避宿主的先天免疫反应——人体的第一道防线。当细胞检测到入侵者并释放出一种叫做干扰素的蛋白质时，它会引发一种反应，而干扰素会干扰病原体的复制。干扰素引发抗病毒活性的连锁反应，从关闭宿主蛋白质合成到诱导细胞死亡。不幸的是，大多数这些过程对宿主也是有害的。
Weiss说:“许多疾病实际上是免疫反应——炎症——和病毒引起的破坏性物质。”“它还将决定病毒的毒性以及它将引发多大程度的破坏性免疫反应，而不是保护性反应。”这也是基本医疗条件如此重要的原因。
到目前为止，大多数死于新冠状病毒的人“都有并发症，如自身免疫性疾病或继发感染，一旦我们的先天免疫系统忙于对抗病毒，这种情况将变得更加普遍。”泰特-伯卡德说。“这就是为什么治疗有并发症的人并给他们抗生素以防止细菌感染很重要。”
当然，免疫反应的目的是消灭入侵者，所以病毒有对策。这一特征似乎是各种冠状病毒的最大区别。“这些病毒密切相关，但它们有不同的辅助蛋白，”韦斯补充说，并补充说，它们“已经进化到关闭‘先天免疫’反应的所有方面。”
一些研究人员认为蝙蝠携带冠状病毒，但它们不会产生人类会产生的强烈免疫反应。泰特-伯卡德说:“蝙蝠抑制许多激活我们免疫系统的信号分子，所以它们不会生病。”蝙蝠保持持续低水平的反应，这可能有助于病毒的进化。泰特-伯卡德说:“蝙蝠有恒定的干扰素表达，可以选择能够逃避这种反应的病毒。”"因此，蝙蝠非常擅长隐藏病毒."
然而，我们对辅助蛋白的了解仍然非常有限。“它们可以从某些病毒中去除，而不会影响病毒的生长能力，”帕尔曼说。“假设蛋白质是抵抗免疫反应的关键，如果它被去除，免疫反应将获胜，但结果不一定如此。”一些研究者认为辅助蛋白会影响冠状病毒的致死率。对非典的研究表明，去除辅助蛋白不会改变病毒的复制效率，但会降低致病性。菲尔丁说:“许多病毒仍会产生，但危害似乎很小。”
Tait-Burkard说冠状病毒确实有能力纠正基因错误，但是它忽略了基因组的某些区域。因此，有两个部分特别容易发生突变:编码刺突蛋白和辅助蛋白区的部分。泰特-伯卡德说:“冠状病毒在这两个领域犯了很多错误，因此促进了它们的进化，因为它们可以结合新的受体，并逃避新系统的免疫反应，这就是冠状病毒如此擅长从一个物种跳到另一个物种的原因。”
